黔东南州辖地在秦代属黔中郡和象郡。西汉时期属武陵郡和牂柯郡。隋代属牂柯郡、沅陵郡和始安郡。唐代属黔中道，置有充州、应州、亮州等羁縻州和奖州等经制州。宋代分属荆湖北路、夔州路和广南路，置有邛水县、安夷县和亮州、古州等羁縻州。元代属四川行省播州宣慰司和湖广行省思州宣慰司，置有麻峡县、黄平府、镇远军民总管府及古州八万洞军民总管府。明洪武年间设镇远、清浪、铜鼓、五开、偏桥、古州、清平、兴隆8卫。永乐十一年（1413年）废思州等宣慰司、置思州、镇远、黎平、新化4府，隶属贵州布政使司。宣德九年（1434年）撤新化府并入黎平府。正统九年（1444年）置施秉、永从2县。弘治七年（1494年）置麻哈州及清平县，十一年（1498年）置镇远县。万历二十五年（1597年）置天柱县，二十八年（1600年）置黄平州。清康熙年间，镇远、偏桥、清平3卫分别并入镇远、施秉、清平县，兴隆卫并入黄平州。雍正五年（1727年）改五开、铜鼓、清浪3卫置开泰、锦屏、青溪3县。七年（1729年）至十一年（1733年），在今州境内先后置八寨、丹江、清江、古州、台拱5厅，分属镇远、黎平、都匀3府管辖。乾隆三十六年（1771年）置下江厅，隶黎平府。民国2年（1913年），改府、州、厅为县、今州境内设有镇远、施秉、青溪、思县、邛水、天柱、锦屏、黎平、下江、永从、榕江、丹江、台拱、剑河、黄平、炉山、八寨、麻哈共18县。民国3年（1914年）设黔东道、治镇远，领镇远、邛水等26县。民国12年（1923年）废道，各县直属于省。民国15年（1926年），邛水县改名灵山县，17年（1928）改为三穗县。民国19年（1930年）思县易名岑巩县，20年（1931年）麻哈县改名麻江县。民国24年（1935年）全省建立11个行政督察区，其中第八行政督察区专员公署驻镇远，辖镇远、施秉、黄平、台拱、三穗、青溪、岑巩7县；第十行政督察区专员公署驻黎平，辖黎平、锦屏、天柱、剑河、永从、下江、榕江7县。民国25年（1936年），改第八行政督察区为第七行政督察区，第十行政督察区撤消，锦屏、天柱、剑河3县改隶第七行政督察区，黎平、永从、下江、榕江4县改隶第八行政督察区（驻独山）。民国26年（1937年），第七行政督察区改为第一行政督察区（仍驻镇远），辖县增加余庆县，即共辖11县。民国30年（1941年），裁清溪县并入镇远等县；裁丹江县，将丹江河以西之地并入八寨县，八寨县易名丹寨县；丹江河以东之地并入台拱县，台拱县改名台江县。永从、下江两县合并，建立从江县。民国33年（1944年），以原丹江县区域建立雷山设置局，37年（1948年）改雷山设治局为雷山县。

    中华人民共和国成立后，1950年贵州省分设8个专区，其中镇远专区辖炉山、黄平、余庆、施秉、镇远、雷山、台江、剑河、锦屏、天柱、岑巩12个县。黎平、从江、榕江、丹寨、麻江5县属独山专区（1952年改为都匀专区）。1956年4月18日，国务院以（56）国设司第30号文件批复，撤消镇远专区、建立黔东南苗族侗族自治州，原镇远专区的余庆县划归遵义专区，将原属都匀专区的麻江、丹寨、黎平、从江、榕江5县划入黔东南自治州，自治州辖16个县，州人民政府驻凯里，7月23日黔东南自治州正式成立。1958年12月调整行政区划，丹寨、麻江、炉山、雷山4县合并建凯里县，台江县并入剑河县，从江县并入榕江县，施秉县并入黄平县，岑巩县、三穗县并入镇远县，天柱县并入锦屏县，全州共7个县。1961年8月和1962年10月，先后恢复天柱、从江、雷山、麻江4县和施秉、三穗、岑巩、台江、丹寨5县建制，自治州仍辖16个县。1983年8月，国务院批准撤消凯里县建立凯里市。自此，黔东南自治州辖1市15县。2000年7月23日贵州省人民政府批准成立凯里经济开发区，行政隶属于黔东南州。